NAVIGATING VANCOMYCIN AND ACUTE KIDNEY INJURY: AUC- VS. TROUGH-GUIDED MONITORING IN INITIAL AND STEADY-STATE THERAPY

Avtorji: Astrid Marovič, mag. farm., prof. dr. Tomaž Vovk, mag. farm., mag. Maja Petre, mag. farm., spec.klin. farm.

Vankomicin je učinkovit antibiotik za zdravljenje okužb z grampozitivnimi bakterijami (tudi MRSA), vendar je njegova uporaba povezana z nefrotoksičnostjo. Za zmanjšanje tveganja za toksičnost in zagotavljanje učinkovitosti se priporoča terapevtsko spremljanje koncentracij (TDM). V naši raziskavi smo primerjali dva pristopa k TDM – spremljanje minimalnih plazemskih koncentracij in izračun AUC.

Ključne besede: vankomicin; terapevtsko spremljanje koncentracij; akutna ledvična okvara; minimalna plazemska koncentracija; površina pod krivuljo

Povzetek

Ozadje: Vankomicin je glikopeptidni antibiotik, ki se uporablja za zdravljenje okužb povzročenih z grampozitivnimi bakterijami. Zaradi svoje nefrotoksičnosti lahko poveča tveganje za akutno ledvično okvaro (ALO). Za zmanjšanje tega tveganja in sočasno zagotavljanje terapevtske učinkovitosti se za vankomicin priporoča terapevtsko spremljanje koncentracij (ang. therapeutic drug monitoring – TDM). V preteklosti je TDM vankomicina temeljil na spremljanju minimalnih plazemskih koncentracij (Cmin), ki naj bi bile v območju med 10 in 20 mg/L. Skladno z novejšimi smernicami pa se kot ustreznejši pristop priporoča spremljanje površine pod plazemsko krivuljo (ang. area under the curve – AUC). Priporočen razpon vrednosti AUC je med 400 in 600 mg·h/L ob predpostavki, da je minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) enaka 1.

Metode: V Univerzitetnem kliničnem centru Maribor smo izvedli retrospektivno opazovalno kohortno raziskavo, v katero smo vključili paciente, ki so prejemali intravensko terapijo z vankomicinom. Namen raziskave je bil primerjati varnostne izide dveh pristopov k TDM vankomicina – spremljanje Cmin in izračun AUC. V raziskavo smo vključili dve skupini pacientov: v prvi je TDM temeljil na spremljanju Cmin (n = 85), v drugi pa na izračunu AUC (n = 139). Primarni izid raziskave je bila incidenca ALO, sekundarna izida pa sta bila incidenca ledvičnega nadomestnega zdravljenja in smrtnost. Dodatno smo identificirali tudi dejavnike tveganja za ALO ter primerjali farmakokinetične parametre ob začetku zdravljenja in v stacionarnem stanju.

Rezultati: Incidenca ALO se med skupinama ni statistično značilno razlikovala – v skupini s spremljanjem Cmin je znašala 20 %, v skupini s spremljanjem AUC pa 18 % (p = 0,727). Tudi sekundarni izidi so bili med skupinama primerljivi. Pomembni neodvisni dejavniki tveganja za ALO so bili starost (OR 1,04; p = 0,042), višje vrednosti AUC v stacionarnem stanju (OR 1,01; p < 0,001), daljše trajanje sočasne nefrotoksične terapije (OR 1,06; p = 0,019) in sočasna uporaba diuretikov zanke (OR 2,46; p = 0,045). Vrednosti AUC in Cmin v stacionarnem stanju so bile bistveno nižje v skupini, ki je bila vodena z AUC pristopom, kar se je dodatno odrazilo v manjšem deležu pacientov, ki so presegli varnostni prag AUC > 600 mg·h/L.

Zaključek: Čeprav je bila incidenca ALO nekoliko nižja v skupini, kjer je TDM temeljil na spremljanju AUC, razlika med skupinama ni bila statistično značilna. Kljub temu pa nižje vrednosti AUC in Cmin v stacionarnem stanju v tej skupini nakazujejo trend k zmanjšani izpostavljenosti vankomicinu in toksičnosti, kar podpira uporabo AUC pristopa kot varnejše možnosti za TDM.
Ključne besede: vankomicin; terapevtsko spremljanje koncentracij; akutna ledvična okvara; minimalna plazemska koncentracija; površina pod krivuljo

Slika 1: Primerjava primarnih in sekundarnih izidov med skupinama – z oranžno je označena skupina vodena s pomočjo C_min, z modro pa skupina vodena s pomočjo AUC (AKI – acute kidney injury ali akutna ledvična okvara, RRT – renal replacement therapy ali ledvično nadomestno zdravljenje).

Slika 2: Porazdelitev vrednosti AUC v subterapevtsko (sivo), tarčno (modro) in supraterapevtsko (oranžno) območje. Grafa A in B prikazujeta vrednosti AUC v prvem in drugem dnevu zdravljenja (AUC_0-24 in AUC_24-48), grafa C in D pa vrednosti AUC v prvem in drugem dnevu po vzpostavitvi stacionarnega stanja (AUC_0-24ss in AUC_24-48ss). Podatki so predstavljeni ločeno glede na strategijo TDM (zgornji stolpci predstavljajo skupino vodeno s pomočjo AUC, spodnji stolpci pa skupino vodeno s pomočjo C_min). Simbol # označuje statistično značilnost razlike med skupinama.